Parkinsons sykdom (PS) er en sakte og progressiv neurodegenerativ sykdom som rammer den dopaminerge nigrostriatale pathwayen i hjernen.
I 1960 beviste forskeren Oleh Hornykiewicz at dopamininnholdet i substantia nigra og corpus striatum i post mortem hjerner fra PS pasienter var ekstremt lavt, under 10 % av normalt. Dette gjorde at PS ble den første sykdommen hvor unormaliteter av en bestemt neurotransmittor var kjent.

Dopamin:
Dopamin er en neurotransmittor som i hovedsak finnes i corpus striatum, i enkelte deler av det limbiske systemet og hypotalamus. Syntetiseringen av transmittoren finner sted i dopaminerge neuroner, og følger samme syntese vei som noradrenalin. I motsetning til noradrenerge neuroner, mangler dopaminerge neuroner enzymet dopamin β-hydroxylase, så syntesen stopper dermed når dopamin er dannet.
Frigjort dopamin reopptas raskt av presynaptiske dopamin transportere.

Figur 1: Syntesen av dopamin

Dopamin reseptorene:
Det finnes to typer dopamin reseptorer: D₁-typen og D₂-typen. Stimulering av de forskjellige reseptorene har motsatt effekt, D₁-typen aktiverer og D₂-typen hemmer adenylyl cyclase. Dopamin stimulering av en D₁-type dopamin reseptor vil aktivere det postsynaptiske neuronet, og motsatt med D₂-typen.
Alle reseptorene er G-protein koblet.

Patofysiologi:
Hos en frisk person vil de dopaminerge neuronene syntetisere og frigi nok dopamin slik at motor cortex får tilstrekkelig eksitatorisk stimuli fra glutamaterge neuroner.
Neuronene som rammes er de dopaminerge neuronene i den nigrostriatale pathwayen.

 Figur 2: Normal kontroll av motor cortex
 

 (Ok.. Hold tungen rett i munnen nå og følg med på figuren samtidig som du leser=))
 

Forklaring til figur 2:
Følgende skjer når dopamin frigjøres fra nigrostriatale neuroner:

Den direkte pathwayen, 1:
I denne pathwayen er det en seire på tre neuroner fra de nigrostriatale neuronene til motor cortex.
Dopamin treffer D₁-reseptorer på GABAerge neuroner som aktiveres. Disse GABAerge neuronene skille da ut GABA som hemmer postsynaptiske GABAerge neuroner. Det siste GABAerge neuronet, fra ”PR” fra talamus, vil da i mindre grad skille ut GABA. Det etterfølgende glutamaterge neuronet vil da i større grad kunne aktiveres og frigjøre aktiverende glutamat til motor cortex.

Den indirekte pathwayen, 2:
I denne pathwayen er det en seire på fem neuroner fra den nigrostriatale pathwayen til motor cortex, der de to siste er felles med den direkte pathwayen.

Dopamin treffer D₂-reseptorer på GABAerge neuroner som hemmes. Disse GABAerge neuronene skiller da i mindre grad ut GABA. De postsynaptiske GABAerge neuronene vil da i mindre grad hemmes, og altså i større grad selv kunne frigjøre GABA. Glutamaterge neuroner til ”PR” vil da i mindre grad skille ut aktiverende glutamat.
GABAerge neuronet, fra ”PR” fra talamus, vil da i mindre grad aktiveres til å skille ut GABA. Det postsynaptiske glutamaterge neuronet i talamus vil da i større grad kunne aktiveres og frigjøre aktiverende glutamat til motor cortex.

Resultat: Frigjøring av dopamin av nigrostriatale neuroner gir frigjøring av aktiverende glutamat til motor cortex via både den direkte og den indirekte pathwayen.

Hos en parkinsons pasient vil mindre dopamin frigjøres i corpus striatum. Den direkte pathwayen, som vanligvis aktiveres av dopamin, vi da i mindre grad gå. I motsetning til den indirekte pathwayen, som hemmes av dopamin, og dermed får økt aktivitet.
Resultatet av dette blir økt aktivering av de GABAerge neuronene som går fra ”PR” til thalamus. De glutamaterge neuronene fra thalamus til motor cortex vil da i mindre grad aktiveres. Dette fører igjen til nedsatt eksitatorisk input til motor cortex.

 

Karbidopa og levodopa (L-DOPA):
PS pasienter får tilført dopamin som dopamins forgjenger, levodopa. I motsetning til dopamin vil levodopa krysse blod-hjerne barrieren. Her tas det opp av de nigrostriatale neuronene og omdannes til dopamin av enzymet DOPA dekarboxylase. Dopamin lagres, transporteres og frigjøres tilslutt i striatum.
Karbidopa er en perifer DOPA dekarboxylase hemmer, den krysser ikke blod-hjerne barrieren. Dette forhindrer altså syntetisering av dopamin perifert, som ville gitt bivirkninger, men ikke i CNS, som gir virkning.
Når levodopa koadministreres med karbidopa øker biotilgjengeligheten til dopamin fra 50 % til100 %, og bivirkningene av levodopa settes betydelig ned.

Doseringen varierer fra person til person, avhengig hvor langt den enkelte er kommet i sykdomsforløpet. Karbidopa må doseres slik at pasienten får minimum 75 mg per døgn for å gi effekt. De fleste trenger 800 – 100 mg levodopa/døgn for å få optimal effekt. 
 

 

 

Kilder: 

Foye’s principles of Medicinal Chemistry
Rang and Dale’s Pharmacology.
http://en.wikipedia.org/wiki/Nigrostriatal_pathway
www.studentconsult.com, Rang and Dale på nett.
Textbook of therapeutics, Drug and disease management, eight edition.

www.felleskatalogen.no

norsk legemiddelhåndbok

    

 Tekst: Kine Ø. Hanssen